Au XVe siècle, durant l'ère Muromachi, la forêt japonaise, jadis protégée par des animaux géants, se dépeuple à cause de l'homme. Un sanglier transformé en démon dévastateur en sort et attaque le village d'Ashitaka, futur chef du clan Emishi. Touché par le sanglier qu'il a tué, celui-ci est forcé de partir à la recherche du dieu Cerf pour lever la malédiction qui lui gangrène le bras.

La jeune Sophie, âgée de 18 ans, travaille sans relâche dans la boutique de chapelier que tenait son père avant de mourir. Lors de l'une de ses rares sorties en ville, elle fait la connaissance de Hauru le Magicien. Celui-ci est extrêmement séduisant, mais n'a pas beaucoup de caractère... Se méprenant sur leur relation, une sorcière jette un épouvantable sort sur Sophie et la transforme en vieille femme de 90 ans. Accablée, Sophie s'enfuit et erre dans les terres désolées. Par hasard, elle pénètre dans le Château Ambulant de Hauru et, cachant sa véritable identité, s'y fait engager comme femme de ménage. Cette "vieille dame" aussi mystérieuse que dynamique va bientôt redonner une nouvelle vie à l'ancienne demeure. Plus énergique que jamais, Sophie accomplit des miracles. Quel fabuleux destin l'attend ? Et si son histoire avec Hauru n'en était qu'à son véritable commencement ?