Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d'énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l'usine, une équipe de monstres d'élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs hurlements. Le terreur d'élite le plus réputé de Monstres & Cie s'appelle Jacques Sullivent, alias Sulli. C'est un monstre cornu de 2 m 40 de haut à la fourrure bleu-vert tachetée de violet. Une nuit, alors qu'il se trouve à "l'étage de la terreur", il s'aperçoit qu'une porte de placard n'a pas été fermée correctement. Pour vérifier que tout est en place, il l'ouvre, permettant sans le vouloir à Bouh, une petite fille, de pénétrer dans son monde.

Flash McQueen, une splendide voiture de course toute neuve promise au succès, découvre que dans la vie, ce n'est pas de franchir la ligne d'arrivée qui compte, mais le parcours que l'on a suivi. Parti pour participer à la prestigieuse Piston Cup, il atterrit suite à une déviation dans la petite ville tranquille de Radiator Springs, sur la Route 66.

Flash, la star des circuits automobiles, et son fidèle compagnon Martin la dépanneuse reprennent la route pour de nouvelles aventures. Les voilà partis pour courir le tout premier Grand Prix Mondial, qui sacrera la voiture la plus rapide du monde ! Mais la route du championnat est pleine d’imprévus, de déviations et de surprises hilarantes, surtout lorsque Martin se retrouve entraîné dans une histoire comme il n’en arrive qu’à lui : une affaire d’espionnage international ! Écartelé entre son désir d’assister Flash dans cette course particulièrement difficile et celui de mener à bien une mission d’espionnage top secrète, Martin se lance dans un voyage bourré d’action et une course-poursuite explosive sur les routes du Japon et de l’Europe, suivi par ses amis et regardé par le monde entier. Sur la route, Flash et Martin trouveront de l’action, de l’humour effréné et de tout nouveaux personnages – agents secrets, redoutables méchants et adversaires décidés sur les circuits automobiles…

Tout le monde connait désormais Martin, le tracteur ami de Flash McQueen. Ce qu'on ne sait pas, c'est que Martin a déjà vécu des histoires extraordinaires mais les a-t-il vraiment vécues ou les a-t-il inventées ?

Dépassé par une nouvelle génération de bolides ultra-rapides, le célèbre Flash McQueen se retrouve mis sur la touche d’un sport qu’il adore. Pour revenir dans la course et prouver, en souvenir de Doc Hudson, que le n° 95 a toujours sa place dans la Piston Cup, il devra faire preuve d’ingéniosité. L’aide d’une jeune mécanicienne pleine d’enthousiasme, Cruz Ramirez, qui rêve elle aussi de victoire, lui sera d’un précieux secours...