Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...

Surpris par un orage, dix personnes se retrouvent par hasard au Golden Palm Hotel, un motel situé en plein désert. Au cours de la nuit, ils se font assassiner les uns après les autres. Pour les survivants, c'est le début d'un terrible cauchemar, chacun soupçonnant l'autre.,Peu à peu, ils s'aperçoivent qu'ils ont tous quelque chose en commun. Ils vont devoir chercher, dans la personnalité et la vie de chacun, le mobile du tueur et par déduction trouver l'assassin.